Sintesis Aspirin — Reaksi yang Mendirikan Farmasi Modern

Bekerja di dalam lemari asam atau area yang berventilasi baik. Kenakan kacamata pelindung percikan bahan kimia, sarung tangan nitril, dan jas laboratorium. Uap asetat anhidrida sangat mengiritasi mata dan saluran pernapasan — uap ini terhidrolisis menjadi asam asetat saat bersentuhan dengan selaput lendir yang lembap. Siapkan gelas kimia berisi air di dekat area kerja untuk segera membilas tumpahan apa pun. Tutup rapat botol asetat anhidrida saat tidak digunakan.

Timbang 2,0 g asam salisilat (asam 2-hidroksibenzoat, C₇H₆O₃) ke dalam labu Erlenmeyer 125 ml yang kering. Asam salisilat adalah bubuk kristalin putih dengan bau fenolik yang sedikit. Senyawa ini pertama kali disintesis oleh Hermann Kolbe pada tahun 1859 dengan memperlakukan natrium fenoksida dengan karbon dioksida bertekanan — reaksi Kolbe-Schmitt, salah satu sintesis organik industri paling awal. Gugus hidroksil pada cincin benzena adalah target untuk asetilasi.

Ukur 3 ml asam asetat anhidrida (C₄H₆O₃) menggunakan gelas ukur dan tambahkan ke asam salisilat di dalam labu. Asam asetat anhidrida adalah cairan tidak berwarna dengan bau tajam seperti cuka — merupakan bentuk dehidrasi dari dua molekul asam asetat yang saling terikat. Zat ini merupakan agen asetilasi yang lebih reaktif dibandingkan asam asetat itu sendiri karena reaksinya melepaskan asam asetat (gugus pergi yang baik), bukan air. Bekerjalah dengan cepat dan tutup kembali botolnya — uapnya merupakan lakrimator yang kuat.

Tambahkan 5 tetes asam fosforat pekat (H₃PO₄, 85%) ke dalam campuran. Asam tersebut berfungsi sebagai katalis — asam ini memprotonasi oksigen karbonil dari asetat anhidrida, sehingga membuat karbon karbonil lebih elektrofilik dan mempercepat serangan nukleofilik oleh gugus hidroksil dari asam salisilat. Goyangkan perlahan untuk mencampur. Asam sulfat dahulu digunakan, tetapi asam fosforat lebih disukai karena kecil kemungkinannya menyebabkan pengarangan atau reaksi samping.

Letakkan labu dalam penangas air yang dipanaskan hingga 75–85 °C. Jepit labu agar tidak terguling. Panaskan selama 15 menit, sesekali diputar perlahan. Asam salisilat larut seiring berjalannya reaksi dan campuran menjadi larutan jernih. Reaksi esterifikasinya adalah: C₇H₆O₃ + (CH₃CO)₂O → C₉H₈O₄ + CH₃COOH. Gugus asetil dari asetat anhidrida menggantikan hidrogen pada gugus hidroksil fenolik, membentuk ikatan ester yang menjadi ciri aspirin. Produk samping asam asetat sebagian menguap dan menimbulkan bau cuka.

Angkat labu dari penangas air dan tambahkan dengan hati-hati 20 ml air suling dingin. Air bereaksi dengan asetat anhidrida berlebih: (CH₃CO)₂O + H₂O → 2 CH₃COOH. Reaksi ini bersifat eksotermik — labu menjadi hangat secara nyata. Aduk hingga tidak ada lagi panas yang dihasilkan. Langkah ini menguraikan asetat anhidrida yang tidak bereaksi sehingga tidak mengontaminasi produk. Larutan kini berupa campuran aspirin yang terlarut, asam asetat, asam fosfat, dan air.

Letakkan labu dalam penangas es dan biarkan dingin selama 10–15 menit. Saat larutan mendingin, asam asetilsalisilat mengkristal sebagai massa kristal putih berbentuk jarum — aspirin jauh kurang larut dalam air dingin dibandingkan air panas. Jika kristal tidak muncul, goreskan bagian dalam labu dengan batang kaca untuk menyediakan situs nukleasi. Kristal terbentuk dengan cepat setelah nukleasi dimulai, sering kali memenuhi labu dengan massa putih padat dalam hitungan menit.

Siapkan alat filtrasi dengan corong dan kertas saring. Tuangkan suspensi kristal melalui saringan. Kristal putih akan tertahan di kertas, sementara asam asetat, asam fosfat, dan air akan lolos. Cuci kristal dua kali dengan 10 ml air suling dingin untuk menghilangkan sisa asam. Tekan kristal perlahan dengan spatula untuk menghilangkan kelebihan air. Aspirin mentah seharusnya berupa padatan kristal putih dengan bau samar seperti cuka dari sisa asam asetat.

Pindahkan kristal ke kaca arloji yang bersih atau cawan penguapan dan biarkan kering di udara selama 30 menit. Produk kering berupa kristal asam asetilsalisilat — aspirin — yang berwarna putih murni. Timbang produk: hasil teoritis dari 2,0 g asam salisilat adalah 2,6 g aspirin (gugus asetil menambah massa). Hasil laboratorium yang umum adalah 1,5–2,2 g (60–85%). Kristal memiliki bentuk jarum yang khas dan titik leleh 135 °C — pengujian titik leleh merupakan pemeriksaan kemurnian standar di laboratorium pengajaran.

Larutkan beberapa kristal dalam 5 ml air dan tambahkan 1–2 tetes larutan feri klorida (FeCl₃). Aspirin murni tidak memberikan perubahan warna atau hanya menghasilkan warna kuning pucat. Jika muncul warna ungu tua, berarti masih ada asam salisilat yang tidak bereaksi — gugus hidroksil fenolik bebas bereaksi dengan besi(III) membentuk kompleks berwarna. Pada aspirin murni, gugus hidroksil tersebut diblokir oleh gugus asetil, sehingga reaksi pembentukan warna tidak terjadi. Ini adalah salah satu uji kemurnian paling sederhana dan elegan dalam kimia organik.

Pindahkan aspirin yang sudah kering ke dalam vial kaca kecil dan beri label: ACETYLSALICYLIC ACID (ASPIRIN) — LAB SYNTHESIS — NOT FOR CONSUMPTION. Simpan di tempat yang sejuk dan kering. Seiring waktu, aspirin perlahan terhidrolisis kembali menjadi asam salisilat dan asam asetat — itulah sebabnya tablet aspirin lama berbau cuka. Sintesis Hoffmann pada tahun 1897 tidak hanya menciptakan obat, tetapi juga sebuah industri: Aspirin Bayer merupakan obat bermerek pertama, obat pertama yang dijual dalam bentuk tablet, dan tetap menjadi obat yang paling banyak digunakan dalam sejarah — lebih dari 100 miliar tablet dikonsumsi setiap tahun di seluruh dunia.