Синтез аспірину — реакція, що заклала основи сучасної фармацевтики

Працюйте у витяжній шафі або добре провітрюваному приміщенні. Надіньте хімічні захисні окуляри, нітрилові рукавички та лабораторний халат. Пари оцтового ангідриду гостро подразнюють очі та дихальні шляхи — при контакті з вологими слизовими оболонками вони гідролізуються до оцтової кислоти. Тримайте поруч склянку з водою для негайного змивання будь-яких розливів. Зберігайте флакон з оцтовим ангідридом закritим, коли не користуєтеся ним.

Відважте 2,0 г саліцилової кислоти (2-гідроксибензойна кислота, C₇H₆O₃) у суху колбу Ерленмаєра на 125 мл. Саліцилова кислота є білим кристалічним порошком зі слабким фенольним запахом. Вперше її синтезував Герман Кольбе у 1859 році, обробляючи фенолят натрію вуглекислим газом під тиском — реакція Кольбе–Шмітта, одна з найперших промислових органічних синтез. Гідроксильна група на бензольному кільці є мішенню для ацетилювання.

Відміряйте 3 мл оцтового ангідриду (C₄H₆O₃) за допомогою мірного циліндра та додайте до саліцилової кислоти в колбі. Оцтовий ангідрид — безбарвна рідина з різким оцтовим запахом; це зневоднена форма двох молекул оцтової кислоти, з'єднаних разом. Він є більш реактивним ацетилювальним агентом, ніж сама оцтова кислота, оскільки реакція вивільняє оцтову кислоту (хорошу відхідну групу), а не воду. Працюйте швидко та щільно закрийте флакон — пара є потужним лакриматором.

Додайте 5 крапель концентрованої фосфорної кислоти (H₃PO₄, 85%) до суміші. Кислота діє як каталізатор — вона протонує карбонільний кисень оцтового ангідриду, роблячи карбонільний вуглець більш електрофільним і прискорюючи нуклеофільну атаку гідроксильної групи саліцилової кислоти. Обережно перемішайте, похитуючи посудину. Сірчану кислоту історично використовували, але фосфорну кислоту віддають перевагу, оскільки вона менш схильна до обвуглювання та побічних реакцій.

Помістіть колбу у водяну баню, нагріту до 75–85 °C. Закріпіть колбу так, щоб вона не перекинулася. Нагрівайте 15 хвилин, періодично обертаючи колбу. Саліцилова кислота розчиняється в міру протікання реакції, і суміш стає прозорим розчином. Реакція етерифікації має вигляд: C₇H₆O₃ + (CH₃CO)₂O → C₉H₈O₄ + CH₃COOH. Ацетильна група з оцтового ангідриду заміщує водень фенольного гідроксилу, утворюючи складноефірний зв'язок, що визначає аспірин. Побічний продукт, оцтова кислота, частково випаровується, даючи характерний запах оцту.

Вийміть колбу з водяної бані та обережно додайте 20 мл холодної дистильованої води. Вода реагує з надлишком оцтового ангідриду: (CH₃CO)₂O + H₂O → 2 CH₃COOH. Реакція екзотермічна — колба помітно нагрівається. Перемішуйте, доки не перестане виділятися тепло. Цей етап руйнує непрореагований оцтовий ангідрид, щоб він не забруднював продукт. Розчин тепер є сумішшю розчиненого аспірину, оцтової кислоти, фосфорної кислоти та води.

Помістіть колбу в льодяну баню і залиште охолоджуватися на 10–15 хвилин. Під час охолодження розчину ацетилсаліцилова кислота кристалізується у вигляді маси білих голчастих кристалів — аспірин значно менш розчинний у холодній воді, ніж у гарячій. Якщо кристали не з'являються, поцарапайте внутрішню поверхню колби скляною паличкою, щоб створити центри нуклеації. Кристали утворюються швидко після початку нуклеації, часто заповнюючи колбу щільною білою масою протягом кількох хвилин.

Зберіть фільтрувальну установку з лійкою та фільтрувальним папером. Пропустіть суспензію кристалів через фільтр. Білі кристали осідають на папері, тоді як оцтова кислота, фосфорна кислота та вода проходять крізь нього. Двічі промийте кристали 10 мл холодної дистильованої води, щоб видалити залишки кислоти. Обережно притисніть кристали шпателем, щоб видалити надлишок води. Сирий аспірин має бути білою кристалічною твердою речовиною з слабким запахом, схожим на оцет, що походить від слідів оцтової кислоти.

Перенесіть кристали на чисте годинникове скельце або випарювальну чашку та залиште сушитися на повітрі протягом 30 хвилин. Висушений продукт являє собою чисту білу кристалічну ацетилсаліцилову кислоту — аспірин. Зважте продукт: теоретичний вихід із 2,0 г саліцилової кислоти становить 2,6 г аспірину (ацетильна група додає масу). Типові лабораторні виходи становлять 1,5–2,2 г (60–85%). Кристали мають характерну голчасту форму та температуру плавлення 135 °C — перевірка температури плавлення є стандартною перевіркою чистоти в навчальних лабораторіях.

Розчиніть кілька кристалів у 5 мл води та додайте 1–2 краплі розчину хлориду заліза(III) (FeCl₃). Чистий аспірин не дає зміни кольору або дає дуже слабке жовтувате забарвлення. Якщо з'являється глибокий фіолетовий колір, це свідчить про наявність невступившої саліцилової кислоти — вільна фенольна гідроксильна група реагує з іоном заліза(III), утворюючи забарвлений комплекс. У чистому аспірині ця гідроксильна група блокована ацетильною групою, що унеможливлює реакцію з забарвленням. Це один із найпростіших і найелегантніших тестів на чистоту в органічній хімії.

Перенесіть висушений аспірин у невеликий скляний флакон і позначте: ACETYLSALICYLIC ACID (ASPIRIN) — LAB SYNTHESIS — NOT FOR CONSUMPTION. Зберігайте у прохолодному сухому місці. З часом аспірин повільно гідролізується назад до саліцилової кислоти та оцтової кислоти — старі таблетки аспірину мають запах оцту саме з цієї причини. Синтез Гофмана 1897 року створив не лише ліки, а й цілу галузь: «Aspirin» від Bayer став першим брендовим фармацевтичним препаратом, першим ліками, що продавалися у таблетках, і залишається найпоширенішим лікарським засобом в історії — понад 100 мільярдів таблеток споживається щорічно у всьому світі.