Síntesis de la aspirina: la reacción que fundó la farmacéutica moderna

Trabaje en una campana extractora de gases o en un área bien ventilada. Póngase gafas de seguridad contra salpicaduras químicas, guantes de nitrilo y una bata de laboratorio. Los vapores de anhídrido acético son muy irritantes para los ojos y el tracto respiratorio: se hidrolizan a ácido acético al contacto con las mucosas húmedas. Tenga cerca un vaso de precipitados con agua para enjuagar inmediatamente cualquier derrame. Mantenga el frasco de anhídrido acético tapado cuando no esté en uso.

Pese 2.0 g de ácido salicílico (ácido 2-hidroxibenzoico, C₇H₆O₃) en un matraz Erlenmeyer seco de 125 ml. El ácido salicílico es un polvo cristalino blanco con un ligero olor fenólico. Fue sintetizado por primera vez por Hermann Kolbe en 1859 tratando fenóxido de sodio con dióxido de carbono a presión: la reacción de Kolbe-Schmitt, una de las primeras síntesis orgánicas industriales. El grupo hidroxilo del anillo bencénico es el objetivo de la acetilación.

Mida 3 ml de anhídrido acético (C₄H₆O₃) usando una probeta graduada y añádalo al ácido salicílico en el matraz. El anhídrido acético es un líquido incoloro con un olor penetrante, similar al vinagre; es la forma deshidratada de dos moléculas de ácido acético unidas entre sí. Es un agente acetilante más reactivo que el propio ácido acético porque la reacción libera ácido acético (un buen grupo saliente) en lugar de agua. Trabaje rápidamente y tape el frasco: el vapor es un potente lacrimógeno.

Agregue 5 gotas de ácido fosfórico concentrado (H₃PO₄, 85%) a la mezcla. El ácido actúa como catalizador: protona el oxígeno del carbonilo del anhídrido acético, haciendo que el carbono carbonílico sea más electrofílico y acelerando el ataque nucleofílico del grupo hidroxilo del ácido salicílico. Agite suavemente para mezclar. El ácido sulfúrico se usó históricamente, pero el ácido fosfórico es preferible porque es menos probable que cause carbonización o reacciones secundarias.

Coloque el matraz en un baño de agua calentado a 75–85 °C. Sujete el matraz para que no se vuelque. Caliente durante 15 minutos, agitando de vez en cuando. El ácido salicílico se disuelve a medida que avanza la reacción y la mezcla se convierte en una solución clara. La reacción de esterificación es: C₇H₆O₃ + (CH₃CO)₂O → C₉H₈O₄ + CH₃COOH. El grupo acetilo del anhídrido acético reemplaza el hidrógeno del hidroxilo fenólico, formando el enlace éster que define la aspirina. El subproducto de ácido acético se evapora en parte con un olor a vinagre.

Retire el matraz del baño de agua y añada cuidadosamente 20 ml de agua destilada fría. El agua reacciona con el exceso de anhídrido acético: (CH₃CO)₂O + H₂O → 2 CH₃COOH. Esto es exotérmico: el matraz se calienta notablemente. Agite hasta que no se produzca más calor. Este paso destruye el anhídrido acético no reaccionado para que no contamine el producto. La solución es ahora una mezcla de aspirina disuelta, ácido acético, ácido fosfórico y agua.

Coloque el matraz en un baño de hielo y deje enfriar durante 10–15 minutos. A medida que la solución se enfría, el ácido acetilsalicílico cristaliza en forma de masa de cristales blancos en forma de aguja; la aspirina es mucho menos soluble en agua fría que en caliente. Si no aparecen cristales, raspe el interior del matraz con una varilla de vidrio para proporcionar sitios de nucleación. Los cristales se forman rápidamente una vez que comienza la nucleación, y a menudo llenan el matraz con una masa blanca densa en cuestión de minutos.

Monta un aparato de filtración con un embudo y papel de filtro. Vierte la suspensión de cristales a través del filtro. Los cristales blancos se recogen en el papel mientras que el ácido acético, el ácido fosfórico y el agua pasan. Lava los cristales dos veces con 10 ml de agua destilada fría para eliminar el ácido residual. Presiona suavemente los cristales con una espátula para eliminar el exceso de agua. La aspirina cruda debe ser un sólido cristalino blanco con un leve olor a vinagre debido a trazas de ácido acético.

Transfiera los cristales a un vidrio de reloj limpio o a una cápsula de evaporación y deje secar al aire durante 30 minutos. El producto seco es ácido acetilsalicílico cristalino de color blanco puro: aspirina. Pese el producto: el rendimiento teórico a partir de 2,0 g de ácido salicílico es de 2,6 g de aspirina (el grupo acetilo aumenta la masa). Los rendimientos típicos en laboratorio son de 1,5–2,2 g (60–85 %). Los cristales presentan un hábito característico en forma de aguja y un punto de fusión de 135 °C; la determinación del punto de fusión es el control de pureza estándar en los laboratorios docentes.

Disuelva unos cristales en 5 ml de agua y añada 1–2 gotas de solución de cloruro férrico (FeCl₃). La aspirina pura no produce cambio de color o produce un amarillo muy tenue. Si aparece un color púrpura intenso, hay ácido salicílico sin reaccionar presente: el hidroxilo fenólico libre reacciona con hierro(III) para formar un complejo coloreado. En la aspirina pura, ese hidroxilo está bloqueado por el grupo acetilo, lo que impide la reacción de color. Esta es una de las pruebas de pureza más sencillas y elegantes de la química orgánica.

Transfiera la aspirina seca a un pequeño frasco de vidrio y etiquete: ACETYLSALICYLIC ACID (ASPIRIN) — LAB SYNTHESIS — NOT FOR CONSUMPTION. Guárdelo en un lugar fresco y seco. Con el tiempo, la aspirina se hidroliza lentamente de nuevo en ácido salicílico y ácido acético; por eso las tabletas de aspirina antiguas huelen a vinagre. La síntesis de Hoffmann de 1897 creó no solo un fármaco, sino también una industria: la Aspirina de Bayer fue el primer producto farmacéutico de marca, el primer medicamento vendido en tabletas y sigue siendo el medicamento más utilizado de la historia; se consumen más de 100 mil millones de tabletas al año en todo el mundo.