아스피린 합성 — 현대 제약 산업의 기초를 세운 반응

흄후드 또는 환기가 잘 되는 구역에서 작업하십시오. 화학 보호 고글, 니트릴 장갑, 실험복을 착용하십시오. 아세트산 무수물 증기는 눈과 호흡기를 심하게 자극하며, 습한 점막과 접촉하면 아세트산으로 가수분해됩니다. 누출 시 즉시 씻어낼 수 있도록 물이 담긴 비커를 가까이에 두십시오. 사용하지 않을 때는 아세트산 무수물 병의 뚜껑을 닫아 두십시오.

건조된 125 ml 삼각 플라스크에 살리실산(2-하이드록시벤조산, C₇H₆O₃) 2.0 g을 측량합니다. 살리실산은 약한 페놀 냄새가 나는 흰색 결정성 분말입니다. 이 물질은 1859년 Hermann Kolbe가 압력 하에서 나트륨 페녹사이드를 이산화탄소와 반응시켜 처음 합성했으며, 이는 Kolbe-Schmitt 반응으로, 가장 초기의 산업적 유기 합성 중 하나입니다. 벤젠 고리의 하이드록실기는 아세틸화의 목표 지점입니다.

눈금 실린더를 사용하여 아세트산 무수물(C₄H₆O₃) 3 ml를 측정한 후 플라스크 안의 살리실산에 첨가하십시오. 아세트산 무수물은 날카롭고 식초와 유사한 냄새가 나는 무색 액체이며, 두 개의 아세트산 분자가 결합하여 물이 빠진 형태입니다. 이 반응은 물 대신 아세트산(좋은 이탈기)을 방출하기 때문에 아세트산 자체보다 더 반응성이 강한 아세틸화제입니다. 신속하게 작업하고 병뚜껑을 다시 닫으십시오. 증기는 강력한 눈물 유발 물질입니다.

혼합물에 농축 인산(H₃PO₄, 85%) 5방울을 추가하십시오. 이 산은 촉매 역할을 합니다. 즉, 아세트산 무수물의 카르보닐 산소를 양성자화하여 카르보닐 탄소의 친전자성을 높이고, 살리실산의 하이드록실기에 의한 친핵성 공격을 가속화합니다. 천천히 흔들어 섞으십시오. 황산이 과거에 사용되었지만, 탄화나 부반응을 일으킬 가능성이 적기 때문에 인산이 선호됩니다.

플라스크를 75–85 °C로 가열된 물중탕에 넣으시오. 플라스크가 기울어지지 않도록 고정하시오. 가끔 돌리며 15분 동안 가열하시오. 반응이 진행되면서 살리실산이 녹아 혼합물은 투명한 용액이 됩니다. 에스테르화 반응식은 다음과 같습니다: C₇H₆O₃ + (CH₃CO)₂O → C₉H₈O₄ + CH₃COOH. 무수아세트산의 아세틸기가 페놀성 하이드록실기의 수소를 대체하여 아스피린을 정의하는 에스테르 결합을 형성합니다. 부산물인 아세트산은 식초 냄새로 일부 증발합니다.

플라스크를 water bath에서 꺼내고 차가운 증류수 20 ml를 조심스럽게 첨가하십시오. 물은 과잉의 아세트산 무수물과 반응합니다: (CH₃CO)₂O + H₂O → 2 CH₃COOH. 이 반응은 발열 반응이며 플라스크가 눈에 띄게 따뜻해집니다. 더 이상 열이 발생하지 않을 때까지 저어 주십시오. 이 단계는 반응하지 않은 아세트산 무수물을 파괴하여 생성물을 오염시키지 않도록 합니다. 용액은 이제 용해된 아스피린, 아세트산, 인산 및 물의 혼합물입니다.

플라스크를 얼음 욕조에 넣고 10–15분 동안 식힙니다. 용액이 식으면서 아세틸살리실산이 흰색 바늘 모양 결정 덩어리로 석출됩니다. 아스피린은 뜨거운 물보다 차가운 물에 훨씬 덜 녹기 때문입니다. 결정이 나타나지 않으면 유리 막대로 플라스크 안쪽을 긁어 핵 생성 자리를 만들어 줍니다. 핵 생성이 시작되면 결정이 빠르게 형성되며, 몇 분 안에 플라스크가 조밀한 흰색 덩어리로 가득 차는 경우가 많습니다.

깔때기와 여과지로 여과 장치를 설정하십시오. 결정 현탁액을 여과지에 붓습니다. 흰색 결정은 종이 위에 모이고, 아세트산, 인산, 물은 통과합니다. 잔여 산을 제거하기 위해 10 ml의 차가운 증류수로 결정을 두 번 세척하십시오. 주걱으로 결정을 살살 눌러 과잉 물을 제거하십시오. 조질 아스피린은 미량의 아세트산으로 인해 약한 식초 같은 냄새가 나는 흰색 결정성 고체여야 합니다.

결정을 깨끗한 시계 유리 또는 증발 접시로 옮긴 후 30분 동안 공기 건조시킵니다. 건조된 제품은 순백색의 결정성 아세틸살리실산, 즉 아스피린입니다. 제품의 무게를 잽니다: 2.0 g의 살리실산으로부터 이론적 수율은 2.6 g의 아스피린입니다(아세틸기가 질량을 더함). 일반적인 실험실 수율은 1.5–2.2 g(60–85%)입니다. 결정은 특징적인 바늘 모양의 형태를 띠며 융점은 135 °C입니다. 융점 측정은 교육 실험실에서 표준 순도 확인 방법입니다.

결정 몇 개를 물 5 ml에 녹이고 염화철(III) 용액(FeCl₃) 1–2 방울을 가합니다. 순수한 아스피린은 색 변화가 없거나 매우 옅은 노란색을 보입니다. 짙은 보라색이 나타나면 반응하지 않은 살리실산이 존재하는 것입니다. 유리 페놀성 히드록실기가 철(III)과 반응하여 유색 착물을 형성하기 때문입니다. 순수한 아스피린에서는 그 히드록실기가 아세틸기에 의해 차단되어 색 반응이 일어나지 않습니다. 이것은 유기화학에서 가장 간단하면서도 우아한 순도 시험 중 하나입니다.

건조된 아스피린을 작은 유리 바이알로 옮기고 라벨을 붙이세요: ACETYLSALICYLIC ACID (ASPIRIN) — LAB SYNTHESIS — NOT FOR CONSUMPTION. 서늘하고 건조한 곳에 보관하세요. 시간이 지나면 아스피린은 서서히 가수분해되어 살리실산과 아세트산으로 되돌아갑니다. 오래된 아스피린 정제에서 식초 냄새가 나는 것도 바로 이 때문입니다. 호프만이 1897년에 합성한 것은 단순한 약이 아니라 하나의 산업이었습니다. 바이엘의 아스피린은 최초의 상표 의약품이자 정제 형태로 판매된 최초의 약이며, 지금도 역사상 가장 널리 사용되는 약으로 남아 있습니다. 전 세계적으로 연간 1,000억 개 이상의 정제가 소비됩니다.